Клинические рекомендации / IPFrec

летальность составила 87% среди 135 опубликованных наблюдений [81]. Для некоторых больных может быть оправдана неинвазивная вентиляция легких с положительным давлением (в редких случаях НВЛ может использоваться как «мостик» перед трансплантацией легких).

Рекомендации. Большинству больных с дыхательной недостаточностью, обусловленной ИЛФ, ИВЛ не должна проводиться, но этот метод может быть целесообразным у некоторых больных (C, 2++).

Легочная реабилитация

Программы легочной реабилитации включают аэробные и силовые тренировки, тренировки гибкости, обучающие лекции, нутритивную поддержку и психологическую помощь. Недавно легочная реабилитация была изучена у больных ИЗЛ. В двух контролируемых исследованиях легочной реабилитации при ИЛФ продемонстрировано увеличение пройденного расстояния, уменьшение симптомов и повышение качества жизни [82,83]. В других неконтролируемых исследованиях получены аналогичные результаты [84-86]. Положительное воздействие легочной реабилитации может быть более значимым у больных с более выраженным ухудшением функционального стату-

са [84].

Рекомендация. Большинству больных с ИЛФ должна проводиться легочная реабилитация (B, 1+).

Лечение осложнений и сопутствующих заболеваний

Терапия легочной гипертензии

Данные о лечении ЛГ (которая обычно определяется как повышение срДЛА > 25 мм рт.ст. при катетеризации правых отделов сердца) у больных ИЛФ весьма ограничены. В целом, наиболее обоснованным методом терапии ЛГ при заболеваниях легких остается длительная кислородотерапия в домашних условиях. У больных с тяжелой ЛГ, подтвержденной при катетеризации правых отделов сердца (то есть при срДЛА > 35 мм рт.ст.), возможна пробная терапия препаратами, созданными для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). В ряде исследований у пациентов с ЛГ на фоне ИЛФ показаны положительные эффекты силденафила − улучшение легочной гемодинамики без ухудшения оксигенации [87] и улучшение дистанции при 6-минутном тесте [88,89]. Также есть данные о положительных эффектах внутривенного эпопростенола у 8 больных (улучшение легочной гемодинамики) [90] и бозентана (увеличение дистанции при проведении 6-МТ и повышение качества жизни) [91]. Необходимы специальные клинические исследования препаратов для лечения ЛГ у данной категории больных.

Терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Сегодня имеются свидетельства того, что медикаментозная или хирургическая терапия ГЭРБ позволяет стабилизировать функцию легких [92,93]. В крупном когортном исследовании продемонстрировано, что использование препаратов для терапии ГЭРБ (ингибиторов протонной помпы или Н2-блокаторов) у пациентов ИЛФ ассоциировано с меньшей выраженностью легочного фиброза по данным ВРКТ и лучшим прогнозом больных [94]. Кроме того, в этом же исследовании было выявлено, что фундопликация желудка по Ниссену, которая уменьшает не только кислотный рефлюкс, но и некислотный рефлюкс и микроаспирацию, также улучшает выживаемость пациентов ИЛФ [95]. Однако, регулярный прием ингибиторов протонной помпы ассоциирован с повышенным риском переломов шейки бедра и внебольничной пневмонии [96,97]. Модификация образа жизни (прием малых порций пищи, подъем головного конца кровати и др.) являются оправданными рекомендациями для пациентов ИЛФ с симптомами ГЭР.

Мониторирование клинического течения заболевания

Наблюдение за больными ИЛФ необходимо для активного выявления случаев прогрессирующего течения заболевания, для оценки динамики симптомов и выявления осложнений терапии.

Мониторирование прогрессирования заболевания

Прогрессирование ИЛФ может проявляться нарастанием респираторной симптоматики, снижением легочной функции, усилением фиброзных изменений на КТВР или эпизодами острого респираторного ухудшения.

При отсутствии других причин прогрессирование ИЛФ определяется по появлению любого из следующих критериев:

21

•прогрессирование одышки (при объективной оценке);

•прогрессирующее неуклонное снижение ФЖЕЛ (в абсолютных значениях) по сравнению с исходным уровнем;

•прогрессирующее неуклонное снижение DLCO (в абсолютных значениях, с коррекцией по гемоглобину) по сравнению с исходным уровнем;

•прогрессирование фиброза или нарастание отека по КТВР по сравнению с исходным уровнем;

•обострения;

•смерть от дыхательной недостаточности.

В нескольких когортных клинических исследованиях подтверждено, что снижение абсолютных значений ФЖЕЛ на 10% (с одновременным снижением DLCO или без) либо снижение абсолютных значений DLCO на 15% (с одновременным снижением ФЖЕЛ или без) является суррогатным маркером летальности и, при отсутствии других объяснений, маркером прогрессирования заболевания [98,99]. Прогрессирование болезни также может отражать меньшее (на 5-10%), но неуклонное снижение ФЖЕЛ [100]. В группах плацебо в нескольких крупных рандомизированных контролируемых исследованиях показано, что в целом в популяции больных ИЛФ с исходным легким или умеренным нарушением легочной функции среднегодовое снижение ФЖЕЛ составляет около 200 мл

[101,102].

Рекомендуется измерять ФЖЕЛ и DLCO для мониторирования течения ИЛФ в повседневной врачебной практике с интервалом в 3–6 мес.

Мониторирование симптомов

Важно выявить больных ИЛФ с нарастанием клинических симптомов, в первую очередь, одышки. При нарастании респираторной симптоматики следует оценить прогрессирование заболевания, измерить оксигенацию в покое

ипри нагрузке и исключить развитие осложнений, например тромбоза глубоких вен нижних конечностей и ТЭЛА.

Мониторирование оксигенации

Оксигенация с помощью пульсоксиметра должна оцениваться в покое и при физической нагрузке у всех больных вне зависимости от симптомов, для выявления потребности в кислородотерапии, как исходно, так и в процессе наблюдения. В целом, десатурация ниже 88% во время 6-МТ или эквивалентного нагрузочного тестирования является показанием к, кислородотерапии [103]. Такие измерения следует выполнять исходно и через каждые 3–6 мес наблюдения.

Мониторирование осложнений и сопутствующих состояний

У больных ИЛФ могут развиваться такие сопутствующие состояния, как ЛГ, ТЭЛА, рак легкого, ИБС, которые влияют на выживаемость. Однако роль рутинного скрининга для диагностики этих состояний и заболеваний у больных ИЛФ (например, ежегодная КТВР для ранней диагностики рака легкого) не изучена.

При развитии быстрого ухудшения респираторных симптомов следует думать о развитии обострения ИЛФ при исключении других причин такого ухудшения, например ТЭЛА, пневмоторакса, респираторных инфекций или аспирации.

22

Глоссарий

•Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) или диффузные паренхиматозные заболевания легких

(ДПЗЛ) – гетерогенная группа заболеваний и патологических состояний известной и неизвестной природы, характеризующаяся распространенным, как правило, двусторонним поражением респираторных отделов легких (альвеол, респираторных бронхиол).

•Идиопатические интерстициальные пневмонии (ИИП) – группа интерстициальных заболеваний легких неизвестной этиологии, сходными признаками которых являются: преимущественное поражение интерстициальной ткани, прогрессирующий фиброзирующий процесс в легких, сопровождающийся нарастающей с течением времени инспираторной одышкой и рестриктивными нарушениями вентиляционной способности легких.

•Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – особая форма хронической прогрессирующей фиброзирующей интерстициальной пневмонии неизвестной этиологии; возникает преимущественно у людей старшего возраста, поражает только легкие и связана с гистологическим и/или рентгенологическим паттерном обычной интерстициальной пневмонии (ОИП).

•Обычная интерстициальная пневмония (ОИП) − гистологический паттерн, основными признаками которого является наличие фибробластических фокусов, интерстициального хронического воспаления, фиброза преимущественно в зонах бронхиоло-альвеолярных переходов, в подплевральных/парасептальных зонах с формированием «сот».

•Обычная интерстициальная пневмония (ОИП) − компьютерно-томографический паттерн, объединяющий распространенные двухсторонние ретикулярные изменения, признаки «сотового легкого» и/или тракционных бронхоэктазов с преобладанием изменений в кортикальных и базальных отделах легких.

•Неспецифическая интерстициальная пневмония (НСИП) – одна из форм идиопатических интерстициальных пневмоний, характеризующаяся разнообразными гистологическими и компьютерно-томографическими признаками со схожей с ИЛФ клинической картиной, положительным эффектом от глюкокортикостероидов и более благоприятным прогнозом.

•Дискордантная ОИП – форма ОИП, при которой в разных участках легочной ткани, полученных для гистологической верификации диагноза, выявляются различные паттерны идиопатических интерстициальных пневмоний, чаще всего – ОИП и НСИП. Дискордантная ОИП встречается примерно у четверти всех пациентов с ИЛФ и характеризуется прогнозом, сходным с таковым при ОИП (т.е. менее благоприятным, чем при НСИП).

•Конкордантная ОИП – наиболее частая форма ОИП, диагностируется на основании сходных (униформных) гистологических проявлений при биопсии нескольких различных участков легочной ткани.

•Сотовое легкое – формирование в легочной ткани воздушных кист размером от 2-3 до 10 мм, расположенных субплеврально и имеющих четко очерченные стенки.

•Тракционные бронхоэктазы − неравномерное расширение просветов бронхов и бронхиол, вызванное сморщиванием легочной ткани и растяжением (тракцией) просвета бронхов легочной ткани в результате прогрессирующего фиброза.

•Ретикулярные изменения – скиалогический феномен при ВРКТ, представляет собой сеть из относительно тонких перекрещивающихся линий, которые могут иметь форму колец, многоугольников или параллельных линий.

•Матовое стекло – скиалогический феномен при ВРКТ, который характеризуется умеренно выраженным повышением плотности легочной ткани, на фоне которого видны просветы и стенки бронхов, внутрилегочные сосуды, а также очаги и ретикулярные изменения, при их наличии.

•Обострение ИЛФ – нарастание одышки в течение последних 30 дней и появление новых билатеральных изменений при ВРКТ по типу «матового стекла» и/или консолидатов при исключении других альтернативных причин (инфекция и др.).

•Комбинация легочного фиброза и эмфиземы (КЛФЭ, CPFE − Сombined Pulmonary Fibrosis and Emphysema) –

синдром, объединяющий признаки двух заболеваний: легочного фиброза (преимущественно в нижних отделах легких) и эмфиземы (преимущественно в верхних долях).

23

Критерии (индикаторы) оценки качества медицинской помощи, оказанной пациенту ИЛФ

Группа заболеваний или состояний Код/коды по МКБ-10: J 84.1

1.Событийные (смысловые, содержательные, процессные) критерии качества

- Определена ли тактика ведения больного, сделаны назначения	да или нет
- Проведено ли обследование ФВД больного	да или нет
- Проведено ли обследование ВРКТ больного	да или нет
- Проведено ли обследование больного в динамике	да или нет

- Даны ли рекомендацию по назначению длительной кислородотерапии пациенту с гипоксемией (РаО2 < 55 мм рт.ст. или SpO2 < 88%) да или нет

2. Временные критерии качества
- Полное обследование не позже 10 суток от обращения пациента	да или нет
- Проведена ли пульсоксиметрия не позже 1 суток от поступления пациента	да или нет
- Контроль состояния больного не реже, чем каждые 6 месяцев	да или нет
3. Результативные критерии качества
- диагностические исследования выполнены в полном объёме	да или нет

- даны ли рекомендации по проведению вакцинации от гриппа или от пневмококковой инфекции

	да или нет
- даны ли рекомендации по отказу от курения	да или нет

Порядок обновления клинических рекомендаций

Обновление клинических рекомендаций проводится не реже 1 раза в 12 месяцев. Обновлённый вариант клинических рекомендаций утверждается на заседании исполнительного комитета Российского Респираторного общества.

24

Разработчики клинических рекомендаций

	Чучалин А.Г.	Директор ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, главный внештатный специалист
		терапевт-пульмонолог Минздрава РФ, академик РАМН, профессор, д.м.н.
	Авдеев С.Н.	Заведующий клиническим отделом, заместитель директора по научной работе,
		ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, профессор, д.м.н.
	Айсанов З.Р.	Заведующий отделом клинической физиологии и клинических исследований
		ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, профессор, д.м.н.
	Белевский А.С.	Заведующий кафедрой пульмонологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, профессор, д.м.н.
	Демура С.А.	Ассистент кафедры патологической анатомии имени А.И. Струкова ГБОУ ВПО «Первый
		МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, к.м.н.
		Директор НИИ интерстициальных и орфанных заболеваний легких, зав. кафедрой
	Илькович М.М.	пульмонологии ФПО ПСПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова доктор мед. наук, проф. М.М.
		Илькович
	Коган Е.А.	Заведующая кафедрой патологической анатомии имени А.И. Струкова ГБОУ ВПО
		«Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, д.м.н., профессор
	Самсонова М.В.	Заведующая лаборатории патологической анатомии и иммунологии ФГБУ «НИИ
		пульмонологии» ФМБА России, д.м.н.
		Профессор, доцент кафедры рентгенологии и радиационной медицины ГБОУ ВПО
	Сперанская А.А.	ПСПбГМУ
		им. И.П. Павлова Минздрава России, д.м.н.
		Заведующий кафедрой рентгенологии и радиологии ГБОУ ДПО «Российская
	Тюрин И.Е.	медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения
		РФ, главный внештатный специалист по лучевой диагностике Минздрава РФ, профессор,
		д.м.н.
	Черняев А.Л.	Заведующий отделом патологии ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России,
		профессор, д.м.н.
	Черняк Б.А.	Заведующий кафедрой клинической аллергологии и пульмонологии ГБОУ ДПО
		«Иркутская медицинская академия последипломного образования», профессор, д.м.н.
	Черняк А.В.	Заведующий лабораторией функциональных и ультразвуковых методов исследования
		ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, к.м.н.
	Шмелев Е.И.	Заведующий отделом дифференциальной диагностики ЦНИИТ РАМН, профессор,
		д.м.н., заслуженный деятель науки РФ

25

Рекомендуемая литература.

1.Raghu G, Collard HR, Egan JJand ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis; evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788–824.

2.Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, Cuello Garcia CA, Azuma A, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Executive Summary An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: e3–e19.

3.Travis WD, Costabe U, Hansell DM, and ATS/ERS Committee on Idiopathic Interstitial Pneumonias. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 733–748.

4.Ryu JH, Moua T, Daniels CE, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: Evolving concepts. Mayo Clin Proc 2014; 89: 1130-42.

5.Taskar V.S., Coultas D.B. Is idiopathic pulmonary fibrosis an environmental disease. Proc Am Thorac Soc. 2006; 3: 293–8.

6.El-Serag HB, Sonnenberg A. Comorbid occurrence of laryngeal or pulmonary disease with esophagitis in United States military veterans. Gastroenterology 1997; 113: 755–60.

7.Lee J.S., Song J.W., Wolters P.J., et al. Bronchoalveolar lavage pepsin in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2012; 39: 352–8.

8.Garcıa-Sancho Figueroa M.C., Carrillo G., Perez-Padilla R. et al. Risk factors for idiopathic pulmonary fibrosis in a Mexican population. A case–control study. Respir Med 2010; 104: 305–9.

9.Wolters P.J., Collard H.R., Jones K.D. Pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. Annu Rev Pathol. 2014; 9: 157-79.

10.Hodgson U., Pulkkinen V., Dixon M. et al. ELMOD2 is a candidate gene for familial idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Hum Genet 2006; 79: 149–154.

11.Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 810–816.

12.Coultas DB, Zumwalt RE, Black WC, Sobonya RE. The epidemiology of interstitial lung diseases. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 967–972.

13.Nalysnyk L, Cid-Ruzafa J, Rotella P, et al. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis: review of the literature. Eur Respir Rev 2012; 21: 355–361.

14.Richeldi L, Rubin AS, Avdeev S, Udwadia ZF, Xu ZJ. Idiopathic pulmonary fibrosis in BRIC countries: the cases of Brazil, Russia, India, and China. BMC Medicine 2015; 13: 237.

15.Johnston IDA, Prescott RJ, Chalmers JC, et al. British Thoracic Society study of cryptogenic fibrosing alveolitis: current presentation and initial management. Thorax 1997; 52: 38-44.

16.du Bois RM, Wells AU. Cryptogenic fibrosing alveolitis/idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2001; 18: Suppl. 32, 43s–

55s.

17.Piirila P, Sovijarvi ARA. Crackles: recording, analysis and clinical significance. Eur Respir J 1995; 8: 21392148.

18.Flaherty KR, King TE Jr, Raghu G, Lynch JP III, Colby TV, Travis WD, Gross BH, Kazerooni EA, Toews GB, Long Q, et al. Idiopathic interstitial pneumonia: what is the effect of a ultidisciplinary approach to diagnosis? Am J Respir Crit Care Med 2004;170:904–910.

19.Monaghan H, Wells AU, Colby TV, du Bois RM, Hansell DM, Nicholson AG. Prognostic implications of histologic patterns in multiple surgical lung biopsies from patients with idiopathic interstitial pneumonias. Chest 2004; 125: 522–526.

20.Flaherty KR, Travis WD, Colby TV, Toews GB, Kazerooni EA, Gross BH, Jain A, Strawderman RL, Flint A, Lynch JP, et al. Histopathologic variability in usual and nonspecific interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1722–1727.

21.Miller JD, Urschel JD, Cox G, Olak J, Young JE, Kay JM, McDonald E. A randomized, controlled trial comparing thoracoscopy and limited thoracotomy for lung biopsy in interstitial lung disease. Ann Thorac Surg 2000; 70: 1647–1650.

22.Carnochan FM, Walker WS, Cameron EW. Efficacy of video assisted thoracoscopic lung biopsy: an historical comparison with open lung biopsy. Thorax 1994; 49: 361–363.

23.Leslie KO, Gruden JF, Parish JM, Scholand MB. Transbronchial biopsy interpretation in the patient with diffuse parenchymal lung disease. Arch Pathol Lab Med 2007; 131: 407–423.

24.Grenier P, Valeyre D, Cluzel P, Brauner MW, Lenoir S, Chastang C. Chronic diffuse interstitial lung disease: diagnostic value of chest radiography and high-resolution CT. Radiology 1991; 179: 123-132

25.Hansell DM, Bankier AA, MacMahon H, et al. Fleischner Society: glossary of terms for thoracic imaging. Radiology 2008; 246: 697–722.

26.Johkoh T, Sakai F, Noma S, et al. Honeycombing on CT: its definitions, pathologic correlation, and future directionof its diagnosis. Eur J Radiol 2014; 83: 27–31.

27.Sverzellati N, Wells AU, Tomassetti S, et al. Biopsy-proved idiopathic pulmonary fibrosis: spectrum of nondiagnostic thinsection CT diagnoses. Radiology 2010; 254: 957–964.

28.Nicholson A.G. Interstitial pneumonias. In: Dail and Hammar's Pulmonary Pathology. Third Edition. /Ed. Philip T. Cagle, Armando E. Fraire, Joseph F. Tomashefski, Jr., Carol F. Farver. Springer Science+Business Media, LLC. 2008: 695-721.

26

29.Agarwal R, Jindal SK. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review. Eur J Intern Med 2008; 19: 227–235.

30.Behr J, Kreuter M, Hoeper MM, Wirtz H, Klotsche J, Koschel D, Andreas S, Claussen M, Grohé C, Wilkens H, Randerath W, Skowasch D, Meyer FJ, Kirschner J, Gläser S, Herth FJ, Welte T, Huber RM, Neurohr C, Schwaiblmair M, Kohlhäufl M, Höffken G, Held M, Koch A, Bahmer T, Pittrow D. Management of patients with idiopathic pulmonary fibrosis in clinical practice: the INSIGHTS-IPF registry. Eur Respir J 2015; 46: 186-196.

31.Wiggins J, Strickland B, Turner-Warwick M. - Combined cryptogenic fibrosing alveolitis and emphysema: the value of high resolution computed tomography in assessment. Respir.Med. 1990. 84: 365-369.

32.Doherty MJ, Pearson MG, O’Grady EA, et al. Cryptogenic fibrosing alveolitis with preserved lung volumes. Thorax. 1997. 52: 998-1002.

33.Collard HR, King TE Jr, Bartelson BB, Vourlekis JS, Schwarz MI, Brown KK. Changes in clinical and physiologic variables predict survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 538-542.

34.du Bois RM, Weycker D, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Kartashov A, King TE Jr, Lancaster L, Noble PW, Sahn SA, Thomeer M, Valeyre D, Wells AU. Forced vital capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: test properties and minimal clinically important difference. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 1382-1389.

35.Nathan SD, du Bois RM, Albera C, Bradford WZ, Costabel U, Kartashov A, Noble PW, Sahn SA, Valeyre D, Weycker D, King TE Jr. - Validation of test performance characteristics and minimal clinically important difference of the 6-minute walk test in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2015; 109: 914-922.

36.Gross TJ, Hunninghake GW. Idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2001; 345: 517–525.

37.King TE, Tooze JA, Schwarz MI, et al. Predicting survival in idiopathic pulmonary fibrosis: scoring system and survival model. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1171–1181.

38.Kim D.S., Collard H.R., King T.E. Classification and natural history of the idiopathic interstitial pneumonias. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 285-92.

39.Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, Brown KK, Kaner RJ, King TE Jr, Lasky JA, Loyd JE, Noth I, Olman MA, et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network Investigators. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 636–643.

40.Akira M, Hamada H, Sakatani M, Kobayashi C, Nishioka M, Yamamoto S. CT findings during phase of accelerated deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. AJR Am J Roentgenol 1997; 168: 79–83.

41.Ambrosini V, Cancellieri A, Chilosi M, Zompatori M, Trisolini R, Saragoni L, Poletti V. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: report of a series. Eur Respir J 2003; 22: 821–826.

42.Konishi K, Gibson KF, Lindell KO, Richards TJ, Zhang Y, Dhir R, Bisceglia M, Gilbert S, Yousem SA, Song JW, et al. Gene expression profiles of acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 167–175.

43.Kim DS, Park JH, Park BK, Lee JS, Nicholson AG, Colby T. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: frequency and clinical features. Eur Respir J 2006; 27: 143–150.

44.Kondoh Y, Taniguchi H, Kitaichi M, Yokoi T, Johkoh T, Oishi T, Kimura T, Nishiyama O, Kato K, du Bois RM. Acute exacerbation of interstitial pneumonia following surgical lung biopsy. Respir Med 2006; 100: 1753–1759.

45.Hiwatari N, Shimura S, Takishima T, Shirato K. Bronchoalveolar lavage as a possible cause of acute exacerbation in idiopathic pulmonary fibrosis patients. Tohoku J Exp Med 1994; 174: 379–386.

46.Parambil JG, Myers JL, Ryu JH. Histopathologic features and outcome of patients with acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis undergoing surgical lung biopsy. Chest 2005; 128: 3310–3315.

47.Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G, Tillie-Leblond I, Israel-Biet D, Court-Fortune I, Valeyre D, Cordier JF; Groupe d’Etude et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM O P). Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J 2005; 26: 586–593.

48.Stahel RA, Gilks WR, Lehmann HP, Schenker T. Third International Workshop on Lung Tumor and Differentiation Antigens: overview of the results of the central data analysis. Int J Cancer Suppl 1994; 8: 6–26.

49.Kohno N, Kyoizumi S, Awaya Y, Fukuhara H, Yamakido M, Akiyama M. New serum indicator of interstitial pneumonitis activity: sialylated carbohydrate antigen KL-6. Chest 1989; 96: 68–73.

50.Авдеева О.Е., Лебедин Ю.С., Авдеев С.Н., Чуканов С., Черняк А.В., Самсонова М.В., Чучалин А.Г. Гликозилированный муцин-антиген 3EG5 − сывороточный маркер активности и тяжести при интерстициальных заболеваниях легких. Пульмонология 1998; №2: 22-27.

51.Greene KE, King TE Jr, Kuroki Y, Bucher-Bartelson B, Hunninghake GW, Newman LS, Nagae H, Mason RJ. Serum surfactant proteins-A and -D as biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2002; 19: 439–446.

52.Shinoda H, Tasaka S, Fujishima S, Yamasawa W, Miyamoto K, Nakano Y, Kamata H, Hasegawa N, Ishizaka A. Elevated CC chemokine level in bronchoalveolar lavage fluid is predictive of a poor outcome of idiopathic pulmonary fibrosis. Respiration 2009;

78:285–292.

53.Leuchte HH, Baumgartner RA, Nounou ME, Vogeser M, Neurohr C, Trautnitz M, Behr J. Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 744–750.

54.Rosas IO, Richards TJ, Konishi K, Zhang Y, Gibson K, Lokshin AE, Lindell KO, Cisneros J, Macdonald SD, Pardo A, et al. MMP1 and MMP7 as potential peripheral blood biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis. PLoS Med 2008; 5: e93.

27

55.Phelps DS, Umstead TM, Mejia M, Carrillo G, Pardo A, Selman M. Increased surfactant protein-A levels in patients with newly diagnosed idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2004; 125: 617–625.

56.McCormack FX, King TE Jr, Bucher BL, Nielsen L, Mason RJ. Surfactant protein A predicts survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 751–759.

57.Moeller A, Gilpin SE, Ask K, Cox G, Cook D, Gauldie J, Margetts PJ, Farkas L, Dobranowski J, Boylan C, et al. Circulating fibrocytes are an indicator of poor prognosis in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 588–594.

58.Davies HR, Richeldi L, Walters EH. Immunomodulatory agents for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2003; (3): CD003134.

59.Richeldi L, Davies HR, Ferrara G, Franco F. Corticosteroids for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2003; (3): CD002880.

60.Gay SE, Kazerooni EA, Toews GB, Lynch JP III, Gross BH, Cascade PN, Spizarny DL, Flint A, Schork MA, Whyte RI, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: predicting response to therapy and survival. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1063–1072.

61.Flaherty KR, Toews GB, Lynch JP III, Kazerooni EA, Gross BH, Strawderman RL, Hariharan K, Flint A, Martinez FJ. Steroids in idiopathic pulmonary fibrosis: a prospective assessment of adverse reactions, response to therapy, and survival. Am J Med 2001;

110:278–282.

62.Demedts M, Behr J, Buhl R, Costabel U, Dekhuijzen R, Jansen HM, MacNee W, Thomeer M, Wallaert B, Laurent F, et al. IFIGENIA Study Group. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2005; 353 2229–2242.

63.Oldham JM, Ma S-F, Martinez FJ, et al. TOLLIP, MUC5B, and the Response to N-Acetylcysteine among Individuals with Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192: 1475–1482.

64.Raghu G, Anstrom KJ, King TE Jr, Lasky JA, Martinez FJ; Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network. Prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine for pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 1968–1977.

65.Richeldi L, Costabel U, Selman M, Kim DS, Hansell DM, Nicholson AG, Brown KK, Flaherty KR, Noble PW, Raghu G, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011; 365: 1079–1087.

66.Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, Azuma A, Brown KK, Costabel U, Cottin V, Flaherty KR, Hansell DM, Inoue Y, et al.; INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370: 2071–2082.

67.Oku H, Shimizu T, Kawabata T, Nagira M, Hikita I, Ueyama A, Matsushima S, Torii M, Arimura A. Antifibrotic action of pirfenidone and prednisolone: different effects on pulmonary cytokines and growth factors in bleomycin-induced murine pulmonary fibrosis. Eur J Pharmacol 2008; 590: 400–408.

68.King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, Fagan EA, Glaspole I, Glassberg MK, Gorina E, Hopkins PM, Kardatzke D, Lancaster L, et al. ASCEND Study Group. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014;

370:2083–2092.

69.Douglas WW, Ryu JH, Schroeder DR. Idiopathic pulmonary fibrosis: Impact of oxygen and colchicine, prednisone, or no therapy on survival. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1172–1178.

70.Morrison DA, Stovall JR. Increased exercise capacity in hypoxemic patients after long-term oxygen therapy. Chest 1992; 102: 542–550.

71.Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann Intern Med 1980; 93: 391–398.

72.Long-term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema: report of the Medical Research Council Working Party. Lancet 1981; 1: 681–686.

73.Mason DP, Brizzio ME, Alster JM, McNeill AM, Murthy SC, Budev MM, Mehta AC, Minai OA, Pettersson GB, Blackstone EH. Lung transplantation for idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Thorac Surg 2007; 84: 1121–1128.

74.Keating D, Levvey B, Kotsimbos T, Whitford H, Westall G, Williams T, Snell G. Lung transplantation in pulmonary fibrosis: challenging early outcomes counterbalanced by surprisingly good outcomes beyond 15 years. Transplant Proc 2009; 41: 289–291.

75.Thabut G, Mal H, Castier Y, Groussard O, Brugiere O, Marrash-Chahla R, Leseche G, Fournier M. Survival benefit of lung transplantation for patients with idiopathic pulmonary fibrosis. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126: 469–475.

76.Egan JJ, Martinez FJ, Wells AU, Williams T. Lung function estimates in idiopathic pulmonary fibrosis: the potential for a simple classification. Thorax 2005; 60: 270–273.

77.Thabut G, Christie JD, Ravaud P, Castier Y, Dauriat G, Jebrak G, Fournier M, Leseche G, Porcher R, Mal H. Survival after bilateral versus single-lung transplantation for idiopathic pulmonary fibrosis. Ann Intern Med 2009; 151: 767–774.

78.Stern JB, Mal H, Groussard O, Brugiere O, Marceau A, Jebrak G, Fournier M. Prognosis of patients with advanced idiopathic pulmonary fibrosis requiring mechanical ventilation for acute respiratory failure. Chest 2001; 120: 213–219.

79.Al-Hameed FM, Sharma S. Outcome of patients admitted to the intensive care unit for acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Can Respir J 2004; 11: 117–122.

80.Mollica C, Paone G, Conti V, Ceccarelli D, Schmid G, Mattia P, Perrone N, Petroianni A, Sebastiani A, Cecchini L, et al. Mechanical ventilation in patients with end-stage idiopathic pulmonary fibrosis. Respiration 2010; 79: 209–215.

81.Mallick S. Outcome of patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) ventilated in intensive care unit. Respir Med 2008;

102:1355–1359.

82.Holland AE, Hill CJ, Conron M, Munro P, McDonald CF. Short term improvement in exercise capacity and symptoms following exercise training in interstitial lung disease. Thorax 2008; 63: 549–554.

28

83.Nishiyama O, Kondoh Y, Kimura T, Kato K, Kataoka K, Ogawa T, Watanabe F, Arizono S, Nishimura K, Taniguchi H. Effects of pulmonary rehabilitation in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respirology 2008; 13: 394–399.

84.Ferreira A, Garvey C, Connors GL, Hilling L, Rigler J, Farrell S, Cayou C, Shariat C, Collard HR. Pulmonary rehabilitation in interstitial lung disease: benefits and predictors of response. Chest 2009; 135: 442–447.

85.Jastrzebski D, Gumola A, Gawlik R, Kozielski J. Dyspnea and quality of life in patients with pulmonary fibrosis after six weeks of respiratory rehabilitation. J Physiol Pharmacol 2006; 57: 139–148.

86.Naji NA, Connor MC, Donnelly SC, McDonnell TJ. Effectiveness of pulmonary rehabilitation in restrictive lung disease. J Cardiopulm Rehabil 2006; 26: 237–243.

87.Ghofrani HA, Wiedemann R, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Weissmann N, Gunther A, Walmrath D, Seeger W, Grimminger F. Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 895–900.

88.Madden BP, Allenby M, Loke T, Sheth A. A potential role for sildenafil in the management of pulmonary hypertension in patients with parenchymal lung disease. Vascul Pharmacol 2006; 44: 372–376.

89.Collard HR, Anstrom KJ, Schwarz MI, Zisman DA. Sildenafil improves walk distance in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007; 131: 897–899.

90.Olschewski H, Ghofrani HA, Walmrath D, Schermuly R, Temmesfeld-Wollbruck B, Grimminger F, Seeger W. Inhaled prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 600–607.

91.Minai OA, Sahoo D, Chapman JT, Mehta AC. Vaso-active therapy can improve 6-min walk distance in patients with pulmonary hypertension and fibrotic interstitial lung disease. Respir Med 2008; 102: 1015–1020.

92.Raghu G., Yang S.T., Spada C., et al. Sole treatment of acid gastroesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis: a case series. Chest 2006; 129: 794-800.

93.Linden P.A., Gilbert R.J., Yeap B.Y., et al. Laparoscopic fundoplication in patients with end-stage lung disease awaiting transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131: 438-446.

94.Lee J.S., Ryu J.H., Elicker B.M., et al. Gastroesophageal reflux therapy is associated with longer survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:1390-4.

95.Savarino E., Bazzica M., Zentilin P., et al. Gastroesophageal reflux and pulmonary fibrosis in scleroderma: a study using pHimpedance monitoring. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 408-413.

96.Gulmez S.E., Holm A., Frederiksen H., et al. Use of proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumonia: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2007; 167: 950-955.

97.Yang Y.X., Lewis J.D., Epstein S., et al: Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA 2006; 296: 2947-2953.

98.Collard HR, King TE Jr, Bartelson BB, Vourlekis JS, Schwarz MI, Brown KK. Changes in clinical and physiologic variables predict survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 538–542.

99.King TE Jr, Safrin S, Starko KM, Brown KK, Noble PW, Raghu G, Schwartz DA. Analyses of efficacy end points in a controlled trial of interferon-gamma1b for idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005; 127: 171–177.

100.Zappala CJ, Latsi PI, Nicholson AG, Colby TV, Cramer D, Renzoni EA, Hansell DM, du Bois RM, Wells AU. Marginal decline in forced vital capacity is associated with a poor outcome in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010; 35: 830–836.

101.Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, Starko K, Noble PW, Schwartz DA, King TE Jr, Idiopathic Pulmonary Fibrosis Study Group. A placebo-controlled trial of interferon gamma-1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2004; 350: 125–133.

102.Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, Suga M, Abe S, Nakata K, Taguchi Y, Nagai S, Itoh H, Ohi M, et al. Double-blind, placebocontrolled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 1040–1047.

103.ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the sixminute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 111–117.

29